מאַסקיטאָ-געטראָגענע קראַנקייטן בלייבן אַ ערנסטע גלאָבאַלע עפנטלעכע געזונט פּראָבלעםוואקסנדיקע קעגנשטעל פון קראנקהייט וועקטאָרן, ווי למשל Culex pipiens pallens, צו טראדיציאנעלע אינסעקטיצידן פארערגערט נאך מער דעם פראבלעם. אין דעם שטודיע, איז א סעריע פון נייע טיאָפען-יסאָקווינאָלינאָן כייברידן דיזיינט, סינטעזירט, און עוואַלויִרט געוואָרן ווי פּאָטענציעלע לאַרוויסיידן. צווישן די סינטעזירטע קאַמפּאַונדז, האבן די דעריוואַטיוון 5f, 6, און 7 דעמאָנסטרירט באַדייטנדיקע לאַרוויסידאַל טעטיקייט קעגן Culex pipiens pallens לאַרוואַ מיט LC₅₀ ווערטן פון 0.3, 0.1, און 1.85 μg/mL, ריספּעקטיוולי. באַמערקענסווערט, אַלע צוועלף טיאָפען-יסאָקווינאָלינאָן דעריוואַטיוון האבן דעמאָנסטרירט באַדייטנדיק העכערע טאַקסיסיטי ווי דער רעפערענץ אָרגאַנאָפאָספֿאַט אינסעקטיציד כלאָרפּיריפֿאָס (LC₅₀ = 293.8 μg/mL), באַשטעטיקנדיק די העכערע טאַקסיסיטי פון די קאַמפּאַונדז. אינטערעסאנט, סינטעטישער אינטערמידייט 1a (א טיאָפען האַלב-עסטער) האט אויסגעוויזן די העכסטע פּאָטענץ (LC₅₀ = 0.004 μg/mL), און כאָטש עס איז נאָך נישט גאָר אָפּטימיזירט געוואָרן, האט זיין פּאָטענץ נאָך אַלץ איבערגעשטיגן די פון אַלע לעצטע דעריוואַטיוון. מעכאַניסטישע ביאָלאָגישע שטודיעס האָבן אַנטפּלעקט שטאַרקע נעוראָטאָקסיסיטי סימפּטאָמען, וואָס סאַגדזשעסטירט אַ באַגרענעצטע כאָלינערגיק פונקציע. מאָלעקולאַרע דאָקינג און מאָלעקולאַרע דינאַמיק סימיאַליישאַנז האָבן באַשטעטיקט דעם אָבסערוואַציע, אַנטפּלעקנדיק שטאַרקע ספּעציפֿישע ינטעראַקשאַנז מיט אַסעטילטשאָלינעסטעראַזע (AChE) און דעם ניקאָטיניק אַסעטילטשאָלין רעסעפּטאָר (nAChR), וואָס סאַגדזשעסטירט אַ מעגלעכן צווייפאַכיקן-אַקציע מעקאַניזם. דענסיטי פאַנגקשאַנאַל טעאָריע (DFT) קאַלקולאַציעס האָבן ווייטער באַשטעטיקט די גינציק עלעקטראָנישע אייגנשאַפטן און רעאַקטיוויטי פון די אַקטיווע קאַמפּאַונדז. די סטרוקטורעל דייווערסיטי און קאָנסיסטענטלי הויך פּאָטענץ פון דעם סעריע פון קאַמפּאַונדז קען רעדוצירן דעם ריזיקירן פון קראָס-קעגנשטעל און פאַסילאַטייט קעגנשטעל פאַרוואַלטונג סטראַטעגיעס דורך קאַמפּאַונד ראָטאַציע אָדער קאָמבינאַציע. אין אַלגעמיין, די רעזולטאַטן ווייַזן אַז טיאָפען-יסאָקווינאָלינאָנע כייברידס זענען אַ פּראַמאַסינג אָפּציע פֿאַר דער אַנטוויקלונג פון ווייַטער-דור לאַרוויסיידז וואָס צילן נעוראָפיזיאָלאָגישע פּאַטווייז פון ינסעקט וועקטאָרן.
מאַסקיטאָס זענען צווישן די מערסט עפעקטיווע וועקטאָרן פון ינפעקטיאָוס קראַנקייטן, וואָס פאַרשפּרייטן אַ ברייט קייט פון געפערלעכע פּאַטאַדזשענס און שטעלן אַ באַטייטיק סאַקאָנע צו גלאבאלע עפנטלעך געזונט. מינים ווי Culex pipiens, Aedes aegypti און Anopheles gambiae זענען באַזונדערס באַקאַנט פֿאַר טראַנסמיטינג ווירוסן, באַקטיריאַ און פּאַראַזיטן, וואָס פאַרשאַפן מיליאָנען ינפעקשאַנז און פילע טויטפעלער יערלעך. למשל, Culex pipiens איז אַ הויפּט וועקטאָר פון אַרבאָווירוסן ווי West Nile ווירוס און St. Louis encephalitis ווירוס, ווי אויך פּאַראַזיטישע קראַנקייטן ווי אַוויאַן מאַלאַריאַ. לעצטע פאָרשונג האט אויך געוויזן אַז Culex pipiens שפּילט אַ באַטייטיק ראָלע אין די וועקטאָר און טראַנסמיסיע פון שעדלעך באַקטיריאַ ווי Bacillus cereus און Staphylococcus warwickii, וואָס קאַנטאַמאַנייט עסנוואַרג און פאַרשטאַרקן עפנטלעך געזונט פּראָבלעמען. די הויך אַדאַפּטאַביליטי, סורווייוואַביליטי און קעגנשטעל פון מאַסקיטאָס צו קאָנטראָל מעטהאָדס מאַכן זיי שווער צו קאָנטראָלירן און שטעלן אַ פּערסיסטענט סאַקאָנע.
כעמישע אינסעקטיצידן זענען א שליסל מיטל אין מאַסקיטאָ קאָנטראָל, ספּעציעל בעת מאַסקיטאָ-געטראָגענע קראַנקייט אויסברוכן. פארשידענע קלאַסן פון אינסעקטיצידן, אַרייַנגערעכנט פּירעטהראָידס, אָרגאַנאָפאָספאַטן און קאַרבאַמאַטן, ווערן ברייט געניצט צו רעדוצירן מאַסקיטאָ פּאָפּולאַציעס און קראַנקייט טראַנסמיסיע. אָבער, די ברייטע און לאַנג-טערמין נוצן פון די כעמיקאַלן האט געפֿירט צו ערנסטע ענווייראָנמענטאַלע און עפנטלעכע געזונט זאָרגן, אַרייַנגערעכנט עקאָסיסטעם דיסראַפּשאַן, שעדלעכע יפעקס אויף ניט-ציל מינים, און די שנעלע אַנטוויקלונג פון אינסעקטיציד קעגנשטעל אין מאַסקיטאָ פּאָפּולאַציעס.11,12,13,14די קעגנשטעל ראַדוצירט באַדייטנד די עפעקטיווקייט פון פילע טראדיציאנעלע אינסעקטיצידן, וואָס אונטערשטרייכט די דרינגענדיקע נויט פֿאַר ינאָוואַטיווע כעמישע לייזונגען מיט נייַע מעכאַניזמען פון קאַמף צו עפעקטיוו קעגנשטעלן די יוואַלווינג סכנות.11,12,13,14כדי צו אַדרעסירן די ערנסטע אַרויסרופן, דרייען זיך די פאָרשער צו אַלטערנאַטיווע סטראַטעגיעס ווי ביאָקאָנטראָל, גענעטישע אינזשעניריע, און אינטעגרירטע וועקטאָר פאַרוואַלטונג (IVM). די צוגאַנגען ווײַזן צוזאָג פֿאַר סאַסטיינאַבאַל, לאַנג-טערמין מוסקיטאָ קאָנטראָל. אָבער, בעת עפּידעמיעס און נויטפאַלן, בלייבן כעמישע מעטאָדן קריטיש פֿאַר שנעלע רעאַקציע.
איזאָקווינאָלין אַלקאַלוידז זענען וויכטיקע שטיקשטאָף-האַלטיקע העטעראָסיקליק קאַמפּאַונדז ווייט פאַרשפּרייט אין די פלאַנצן מלכות, אַרייַנגערעכנט משפּחות ווי אַמאַרילידאַסעאַע, רוביאַסעאַע, מאַגנאָליאַסעאַע, פּאַפּאַוועראַסעאַע, בערבערידאַסעאַע, און מעניספּערמאַסעאַע.30 פריערדיקע שטודיעס האָבן באַשטעטיקט אַז איזאָקווינאָלין אַלקאַלוידז פאַרמאָגן פֿאַרשידענע ביאָלאָגישע אַקטיוויטעטן און סטרוקטורעלע פֿעיִקייטן, אַרייַנגערעכנט ינסעקטיסידאַל, אַנטידיאַבעטיק, אַנטיטומאָר, אַנטיפאַנגגאַל, אַנטי-ינפֿלאַמאַטאָריש, אַנטיבאַקטיריעל, אַנטיפּאַראַסיטיק, אַנטיאַקסאַדאַנט, אַנטיוויראַל, און נעוראָפּראָטעקטיוו יפעקס.
אין דעם שטודיע, זענען די χ² ווערטן פֿאַר אַלע קאַמפּאַונדז געווען אונטערן קריטישן שוועל, און די p ווערטן זענען געווען העכער 0.05. די רעזולטאַטן באַשטעטיקן די פֿאַרלעסלעכקייט פֿון LC₅₀ שאַצונגען און ווײַזן אַז פּראָבאַביליסטישע רעגרעסיע קען עפֿעקטיוו באַשרײַבן די באַאָבאַכטע דאָזע-רעספּאָנס באַציִונג. דעריבער, זענען די LC₅₀ ווערטן און טאָקסיסיטי אינדעקסן (TIs) באַרעכנט באַזירט אויף דער מערסט אַקטיווער קאַמפּאַונד (1a) העכסט פֿאַרלעסלעך און פּאַסיק פֿאַר פֿאַרגלײַכן טאָקסיקאָלאָגישע עפֿעקטן.
כדי צו אפשאצן די אינטעראקציעס פון 12 ניי סינטעזירטע טיאָפען-יסאָקווינאָלינאָן דעריוואַטיוון און זייערע פאָרגייער 1a מיט צוויי שליסל מוסקיטאָ נעוראָנאַל צילן - אַסעטילטשאָלינעסטעראַזע (AChE) און די ניקאָטינישע אַסעטילטשאָלין רעסעפּטאָר (nAChR) - האָבן מיר דורכגעפירט מאָלעקולאַרע דאָקינג מאָדעלינג. די צילן זענען אויסגעקליבן געוואָרן באַזירט אויף נעוראָטאָקסישע סימפּטאָמען באמערקט אין לאַרוואַל טויט אַסייז, וואָס ווײַזט אויף באַגרענעצטע נעוראָנאַל סיגנאַלינג. דערצו, די סטרוקטורעלע ענלעכקייט פון די קאַמפּאַונדז צו אָרגאַנאָפאָספאַטן און נעאָניקאָטינאָידן שטיצט ווייטער די בילכער ברירה פון די צילן, ווײַל אָרגאַנאָפאָספאַטן און נעאָניקאָטינאָידן האָבן זייערע טאָקסישע ווירקונגען דורך אינהיבירן AChE און אַקטיווירן nAChR, ריספּעקטיוולי.
דערצו, עטלעכע קאַמפּאַונדז (אַרייַנגערעכנט 1a, 2, 5a, 5b, 5e, 5f, און 7) ינטעראַקט מיט SER280. SER280 רעזאַדוז זענען ינוואַלווד אין שאַפּינג קריסטאַל סטרוקטור קאָנפאָרמאַטיאָנס און זענען קאַנסערווד אין די רעדאָפּייטיד קאָנפאָרמאַטיאָן פון BT7. די דייווערסיטי פון ינטעראַקשאַן מאָדעס כיילייץ די אַדאַפּטאַביליטי פון די קאַמפּאַונדז אין די אַקטיוו פּלאַץ, מיט SER280 און GLU359 פּאָטענציעל דינען ווי אַדאַפּטיוו אַנקער זייטלעך אונטער דאָקינג באדינגונגען. די אָפט ינטעראַקשאַנז באמערקט צווישן סינטעטישע דעריוואַטיווז און שליסל רעזאַדוז אַזאַ ווי GLU359 און SER280, וואָס זענען קאַמפּאָונאַנץ פון די באַוווסט SER-HIS-GLU קאַטאַליטיק טריאַד אין מענטשלעך אַסעטילטשאָלינעסטעראַזע (AChE), ווייַטער שטיצן די כייפּאַטאַסאַס אַז די קאַמפּאַונדז קען אויסאיבן שטאַרק ינכיבאַטאָרי יפעקס אויף AChE דורך בינדינג צו קאַטאַליטיש וויכטיק זייטלעך.29,61,64
באַמערקענסווערט, קאַמפּאַונד 6 און זיין פאָרגייער 1a האָבן דעמאָנסטרירט די מערסט שטאַרקע טעטיקייט קעגן לאַרוואַ אין די ביאָאַסיי, ווייַזנדיק די נידעריגסטע LC₅₀ ווערטן צווישן די קאַמפּאַונדז אין דער סעריע. אויף דער מאָלעקולאַרער מדרגה, קאַמפּאַונד 6 ווייזט אַ קריטישע ינטעראַקציע מיט כלאָרפּיריפאָס ביי דער GLU359 פּלאַץ, בשעת קאַמפּאַונד 1a אָוווערלאַפּס מיט רי-דאָפּט BT7 דורך אַ הידראָגען בונד צו SER280. ביידע GLU359 און SER280 זענען פאָרשטעלן אין דער אָריגינעלער קריסטאַלאָגראַפישער בינדינג קאָנפאָרמאַציע פון BT7 און זענען קאָמפּאָנענטן פון די קאָנסערווירט קאַטאַליטיש טריפּלעט פון אַצעטילטשאָלינעסטעראַזע (SER–HIS–GLU), וואָס כיילייץ די פאַנגקשאַנאַל באַדייַט פון די ינטעראַקשאַנז אין מיינטיינינג די ינכיבאַטאָרי טעטיקייט פון די קאַמפּאַונדז (פיגור 10).
די באמערקטע ענלעכקייט אין בינדונג זייטלעך צווישן BT7 דעריוואטיוון (אריינגערעכנט נאטירלעכע און רעקאנסטיטואירטע BT7) און כלאָרפּיריפאָס, ספּעציעל ביי רעזידוען קריטיש פֿאַר קאַטאַליטישע טעטיקייט, סאַגדזשעסטירט שטאַרק אַ געמיינזאַמען מעханіזם פון אינהיביציע צווישן די קאַמפּאַונדז. אין אַלגעמיין, באַשטעטיקן די רעזולטאַטן דעם באַטייטיקן פּאָטענציאַל פון טהיאָפען-יסאָקווינאָלינאָנע דעריוואטיוון ווי העכסט שטאַרקע אַצעטילטשאָלינעסטעראַזע אינהיביטאָרן צוליב זייערע קאָנסערווירטע און ביאָלאָגיש באַטייַטיקע ינטעראַקשאַנז.
א שטארקע קארעלאציע צווישן די מאלעקולארע דאקינג רעזולטאטן און די לאַרוואַל ביאָאַסיי רעזולטאטן באַשטעטיקט ווייטער אַז אַסעטילטשאָלינעסטעראַזע (AChE) און דער ניקאָטינישער אַסעטילטשאָלין רעסעפּטאָר (nAChR) זענען די ערשטיקע נעוראָטאָקסישע צילן פון די סינטעזירטע טהיאָפען-יסאָקווינאָלינאָן דעריוואַטיוון. כאָטש די דאקינג רעזולטאטן צושטעלן וויכטיקע אינפֿאָרמאַציע וועגן רעסעפּטאָר-ליגאַנד אַפיניטי, זאָל מען דערקענען אַז ביינדינג ענערגיע אַליין איז נישט גענוג צו גאָר דערקלערן אינסעקטיסידאַל עפיקאַסי אין וויוואָ. אונטערשיידן אין LC₅₀ ווערטן צווישן קאַמפּאַונדז מיט ענלעכע דאקינג קעראַקטעריסטיקס קען זיין רעכט צו סיבות ווי מעטאַבאַליק פעסטקייט, אַבזאָרפּשאַן, ביאָאַוויילאַביליטי, און פאַרשפּרייטונג אין ינסעקטן.⁶⁰,⁶⁴אבער, דער ראציאנעלער סטרוקטורעלער פלאן, הויכע רעצעפטאר אפיניטי סימולירט דורך קאמפיוטער סימולאציע, און שטארקע ביאלאגישע טעטיקייט שטיצן שטארק די מיינונג אז AChE און nAChRs זענען די הויפט מעדיאטארן פון דער באאבאכטערטער נעוראטאקסיסיטי.
אין מסקנא, די סינטעזירטע טיאָפען-יסאָקווינאָלינאָן כייברידס פאַרמאָגן שליסל סטרוקטורעלע און פאַנגקשאַנאַלע עלעמענטן וואָס זענען לאַרגעלי קאָמפּאַטיבל מיט באַקאַנטע נעוראָאַקטיווע אינסעקטיצידן. זייער פיייקייט צו עפֿעקטיוו בינדן צו אַסעטילטשאָלינעסטעראַזע (AChE) און ניקאָטיניק אַסעטילטשאָלין רעסעפּטאָרן (nAChRs) דורך קאָמפּלעמענטאַרע ינטעראַקשאַן מעקאַניזמען אונטערשטרייכט זייער פּאָטענציעל ווי צוויי-ציל אינסעקטיצידן. דער צוויי-ציל מעקאַניזם ניט בלויז פֿאַרבעסערט אינסעקטיסידאַל עפֿיקאַסי, נאָר אויך גיט אַ פּראַמישינג סטראַטעגיע פֿאַר איבערקומען יגזיסטינג קעגנשטעל מעקאַניזמען, מאַכנדיג די קאַמפּאַונדז פּראַמישינג קאַנדידאַטן פֿאַר דער אַנטוויקלונג פון ווייַטער-דור מאַסקיטאָ קאָנטראָל אגענטן.
מאָלעקולאַרע דינאַמיק (MD) סימיאַליישאַנז ווערן גענוצט צו וואַלידירן און פֿאַרברייטערן מאָלעקולאַרע דאָקינג רעזולטאַטן, און דאָס גיט אַ מער רעאַליסטישע און צייט-אָפּהענגיקע אַסעסמאַנט פון ליגאַנד-ציל ינטעראַקשאַנז אונטער פיזיאָלאָגיש רעאַליסטישע באַדינגונגען. כאָטש מאָלעקולאַרע דאָקינג קען צושטעלן ווערטפולע פאָרלייפיקע אינפֿאָרמאַציע וועגן פּאָטענציעלע ביינדינג פּאָזיציעס און אַפיניטיעס, איז עס אַ סטאַטיש מאָדעל און קען נישט רעכענען זיך מיט רעצעפּטאָר בייגיקייט, סאָלווענט דינאַמיק, אָדער טעמפּאָראַלע פלוקטואַציעס אין מאָלעקולאַרע ינטעראַקשאַנז. דעריבער, MD סימיאַליישאַנז זענען אַ וויכטיקע קאָמפּלעמענטאַרע מעטאָדע פֿאַר אַסעסמאַנט פון קאָמפּלעקסע פעסטקייט, ינטעראַקציע ראָובאַסטנאַס, און קאָנפאָרמאַציאָנעלע ענדערונגען אין ליגאַנדן און פּראָטעאינען איבער צייט.60,62,71
באַזירט אויף זייערע העכערע בינדונג אייגנשאַפטן צו אַצעטילטשאָלינעסטעראַזע (AChE) קאַמפּערד צו די ניקאָטינישע אַצעטילטשאָלינע רעצעפּטאָר (nAChR), האָבן מיר אויסגעקליבן די עלטערן מאָלעקול 1a (מיט די נידעריגסטע LC₅₀ ווערט) און די מערסט אַקטיווע טיאָפען-יסאָקווינאָלינע קאַמפּאַונד 6 פֿאַר מאָלעקולאַרע דינאַמיק (MD) סימיאַליישאַנז. די ציל איז געווען צו אָפּשאַצן צי זייער בינדונג קאָנפאָרמאַציע אין די AChE אַקטיווע פּלאַץ איז געבליבן סטאַביל איבער 100 ns פון סימולאַציע און צו פאַרגלייַכן זייער בינדונג נאַטור מיט דעם פון כלאָרפּיריפאָס און די ריבאַונד קאָקריסטאַלייזד AChE ינכיבאַטאָר BT7.
מאָלעקולאַרע דינאַמיק סימיאַליישאַנז האָבן אַרייַנגענומען וואָרצל מיטל קוואַדראַט דיווייישאַן (RMSD) צו אָפּשאַצן די אַלגעמיינע קאָמפּלעקס פעסטקייט; וואָרצל מיטל קוואַדראַט דיווייישאַן פון פלוקטואַציעס (RMSF) צו שטודירן רעזאַדוז בייגיקייט; און ליגאַנד-אַקסעפּטאָר ינטעראַקשאַן אַנאַליז צו באַשטימען די פעסטקייט פון הידראָגען בונדס, הידראָפאָבישע קאָנטאַקטן, און יאָנישע ינטעראַקשאַנז (Supplementary Data). כאָטש די RMSD און RMSF ווערטן פֿאַר אַלע ליגאַנדן זענען געבליבן אין אַ סטאַביל קייט, וואָס ווייַזט קיין באַטייַטיק קאָנפאָרמאַציאָנעל ענדערונגען אין די AChE-ליגאַנד קאָמפּלעקס (פיגור 12), די פּאַראַמעטערס אַליין זענען נישט גענוג צו גאָר דערקלערן די דיפעראַנסיז אין ביינדינג מאַסע צווישן די קאַמפּאַונדז.
פּאָסט צייט: 15 דעצעמבער 2025